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Die Bedeutung der CaMKII für Hypertrophie und Herzinsuffizienz bei biomechanischer Last

Die Herzinsuffizienz ist ein Prozess, der häufig über einen langen Zeitraum progredient entsteht. Als Ursache lassen sich oftmals biomechanische Lastfaktoren wie die erhöhte Vorlast (preload) und Nachlast (afterload) eruieren. Eine Vorlasterhöhung entsteht z. B. durch ein übermäßiges Blutvolumen im Herzen bei insuffizienten Herzklappen. Eine Nachlasterhöhung entsteht z. B. durch die Aortenstenose und die arterielle Hypertonie. Bei erhöhter biomechanischer Last kommt es zunächst zu einer kompensatorischen Hypertrophie des Herzens, welche eine ausreichende Herzpumpleistung und Blutversorgung aller Körperorgane aufrechterhält. Langfristig kommt es jedoch bei anhaltender Belastung zum pathologischen Umbau des Herzens (Remodeling), der sowohl makroskopisch als auch auf zellulärer Ebene im Sinne eines elektrophysiologischen Remodeling mit zunehmend eingeschränkter Kontraktilität einhergeht. Zusätzlich kommt es zur Aktivierung neurohumoraler Faktoren, welche einen Circulus vitiosus bewirken und letztendlich zur manifesten Herzinsuffizienz mit der Gefahr von malignen Arrhythmien und plötzlichen Herztod führt. Die ursächlichen Mechanismen, die die Entstehung der Herzhypertrophie bewirken und letztendlich zur Ausprägung der Herzinsuffizienz führen, sind bislang nur unzureichend bekannt. Das vorliegende Projekt ist ein Teilprojekt (TP5) der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten interdisziplinären Klinischen Forschergruppe. Es befasst sich mit der zellulären Entschlüsselung von Mechanismen, die zur Induktion der Herzhypertrophie und als Folge zur Herzinsuffizienz führen. Zur Verfügung stehen hierbei zwei unterschiedliche tierexperimentelle Modelle für Vor- und Nachlasterhöhung in der Maus. Der Fokus unseres Teilprojektes liegt hierbei auf der Untersuchung der Ca2+-/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase (CaMKII), ihrer Bedeutung für den Ca2+-Haushalt und ihrer Rolle in der lastinduzierten Hypertrophie. Zur Anwendung kommen hierbei sowohl elektrophysiologische Methoden mit Messungen an isolierten Kardiomyozten (Patch-Clamp, Epifluoreszenzmikroskopie, Konfokalmikroskopie) als auch proteinbiochemische Verfahren (PCR, Western Blot). Ziel des Projektes ist, das elektrophysiologische Remodeling vom Beginn der Herzhypertrophie bis zur Herzinsuffizienz zu entziffern mit dem weit reichenden Ziel, die Entstehung von Herzinsuffizienz bei biomechanischer Last zu verhindern.