Radiochemotherapie und Herzfunktion
Ionisierende Strahlung und freie Radikale/ Kombinierte Radiochemotherapie
Zusammen mit Dr. H. Wolff (Abt. Radioonkologie), cand. med. Kay Neumann, cand. med. Marie-Kristin Opiela, cand. med. Anne Köhler, PD Dr. H. Christiansen und Prof. Dr. C. Hess (Abt. Radioonkologie)
Hintergrund
Ionisierende Strahlung ist ein routinemäßig eingesetztes Therapieverfahren in der modernen Onkologie. Vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung der Thoraxorgane führt allerdings zu einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz Jahre nach der Therapie (Lipshultz et al. 1999, NEJM). Über die zugrunde liegenden - insbesondere myokardialen - Mechanismen ist wenig bekannt. Die Gruppe erforscht daher die direkten Folgen ionisierender Strahlung, auch in Kombination mit Chemotherapeutika (Doxorubicin), auf die elektromechanische Kopplung. Dabei konnten erstmals dramatische Akuteffekte ionisierender Strahlung auf den kardialen Kalziumstoffwechsel gezeigt werden. So kommt es neben einer akuten Störung der Zellkontraktion und der Ca-Transienten auch zu einer erhöhten Ca-Freisetzung aus dem intrazellulären Ca-Speicher, dem sarkoplasmatischen Retikulum. Dieser Pathomechanismus führt zu einer erhöhten diastolischen Kalziumkonzentration, einer Aktivierung Ca-abhängiger Proteinkinasen (CaMKII) sowie zu einer erhöhten Inzidenz kardialer Arrhythmien und kann somit ursächlich für die schädlichen Langzeitfolgen ionisierender Strahlung am Herzen sein.Ziele:
Die in vitro gewonnenen Erkenntnisse sollen auf ein in vivo Modell übertragen werden. Dabei soll untersucht werden, ob durch eine Inhibtion der Ca/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) die Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. die Entstehung kardialer Arrhythmien vermindert oder gar verhindert werden kann.Azidose
Zusammen mit Dr. med. Stefan Neef, cand. med. Henrik Bäumer und Dr. med. Johannes Backs (Abt. Kardiologie, Uniklinikum Heidelberg)
Hintergrund
Die Azidose am Herzen reflektiert u.a. die pathophysiologisch bedeutsamen Situationen von akuter Myokardischämie. So ist bereits seit über hundert Jahren bekannt, dass eine Erniedrigung des extrazellulären pH-Wertes mit einer Kontraktilitätserniedrigung des Herzen einhergeht. Interessanterweise zeigen isolierte Herzmuskelzellen dabei das Potential zur Aufrechterhaltung von Kontraktionskraft und Ca-Transienten bzw. zur teilweisen Selbsterholung selbiger trotz persistierender Azidose. Dies ist wohl am ehesten auf eine intraazidotische Ca-Befüllung des Sarkoplasmatischen Retikulums zurückzuführen. Die Ca/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II scheint dabei von zentraler Bedeutung zu sein. So konnten wir zeigen, dass eine erhöhte CaMKII-Aktivität die Wiedererholung von Kontraktionskraft und Ca-Transienten verbessert, während eine pharmakolgische CaMKII-Inhibition (KN-93), aber auch ein isoform-spezifischer CaMKII-Knockout die Wiedererholung aus der Azidose deutlich unterdrückt.
Ziele
Aufgrund dieses Forschungsprojektes erhofft sich die Forschergruppe wichtige Informationen über die Auswirkungen einer CaMKII-Aktivitäts-modifiziernden Therapie hinsichtlich insbesondere hinsichtlich der physiologischen Funktionen der CaMKII.
Kardiale Arrhythmogenese infolge CaMKII-abhängiger Mechanismen
Zusammen mit cand.med.Daniel Wadsack, cand. med. Sepideh Khabbazzadeh, PD Dr. med. Sebastian Maier (Abt. Kardiologie, Uniklinikum Würzburg)
Hintergrund
CaMKII-abhängige Mechanismen an sarkolemmalen Na-, Ca- und K-Kanälen wurden beschrieben und die damit einhergehenden Veränderungen des Aktionspotentials in Verbindung mit einem erhöhten Risiko von kardialen Arryhthmien gebracht. Dabei standen v.a. frühe Nachdepolarisationen (EADs) als verursachende Mechanismen im Fokus der Forschung (Review: Anderson 2007, erschienen in Cardiovascular Research). Wir konnten nun erstmals zeigen, dass auch diastolische, CaMKII-abhängige Mechanismen an der kardialen Arrhythmogenese beteiligt sind. So zeigen herzinsuffiziente TG CaMKII-Mäuse eine erhöhte Inzidenz von EADs. Darüber hinaus zeigen sie aber auch eine erhöhte Inzidenz von diastolischen Ca-Verlust Ereignissen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (sog. Ca-Sparks), die in einer erhöhten Inzidenz von spontanen Nachkontraktionen und Ca Transienten (NSEs) münden. Diese Ereignisse traten dabei v.a. unter physiologischen Bedingungen von erhöhter Stiumlationsfrequenz und erhöhter SR Ca Beladung auf. Somit könnten die diastolischen, proarrhythmogenen Ereignisse eine größere Bedeutung als die EADs für die tatsächliche Arrhythmieentstehung in vivo haben. Passend hierzu konnten wir erstmals zeigen, dass eine Inhibition der CaMKII die diastolischen Ereignisse (Ca-Sparks und NSEs) als auch die Arrhythmiehäufigkeit in vivo signifikant vermindert.
Ziele
Die Forscher versprechen sich pathophysiologisch wichtige Einblicke in die kardiale Arrhyhtmogenese infolge CaMKII-abhängiger Mechanismen. Fernziel ist es möglicherweise eine antiarrhythmische Therapie durch CaMKII-Aktivitäts-Modulation zu erreichen.Assistenzarzt
