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Hypoxieforschung

Zelluläre Anpassung an Hypoxie

Eine ungenügende Sauerstoff-Zufuhr ist ein gemeinsames Merkmal für die Anpassung an große Höhen und verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen. In der Abteilung Herz-Kreislaufphysiologie werden die molekularen Mechanismen und mögliche therapeutische Konsequenzen des zellulären Hypoxie-Sensing und -Signalling untersucht.

Sauerstoffsensing

Die zelluläre Anpassung an einen Sauerstoffmangel erfolgt durch eine Stabilisierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF). Die Prolyl-4-Hydroxylase (PHD) Enzyme hydroxylieren die Alpha-Untereinheit von HIF an zwei kritischen Prolinen (P402 und P564). Diese Reaktion ist direkt abhängig von der Sauerstoff-Substratkonzentration. Eine HIF-Hydroxylierung hat eine pVHL-abhängige Ubiquitinierung und raschen Abbau des HIF-1 alpha Proteins zur Folge. Unter hypoxischen Bedingungen wird die Hydroxylierung aufgrund des Substratmangels verhindert, HIF-1alpha bleibt damit stabil, kann mit der HIF-1 alpha Untereinheit hetero-dimerisieren und nach nukleärer Translokation und Rekrutierung von Ko-Faktoren eine Sauerstoff-abhängige Genexpression einleiten. Funktionell werden durch HIF-Zielgene zellphysiologische Funktionen wie Erythropoiese, Glykolyse, Angiogenese etc. beeinflusst, um die Zellhomöostase unter den hypoxischen Bedingungen aufrecht zu erhalten. Die PHD Enzyme sind potentielle Kandidatenmoleküle für die Modulation der zellulären Anpassung an Hypoxie. Daher ist ein Ziel die weitere Aufklärung ihrer Organ und Isoform-spezifischen Funktion, Gebrauch von Ko-Faktoren sowie Konsequenzen ihrer Inhibition.

Herz-spezifische HIF-Zielgene

Während die meisten HIF Zielgene ubquitär Zelltyp-unabhängig exprimiert werden, werden einzelne HIF-Zielgene Zell/Gewebe-spezifisch exprimiert. Dies trägt der Organ-spezifischen Anpassung an Hypoxie Rechnung. Um die Anpassung von Kardiomyozyten an Hypoxie besser zu verstehen, werden Kardiomyozyten-spezifische Zielgene analysiert sowie die Bedeutung dieser an der kardialen Hypoxie-Antwort untersucht.

Bedeutung der Hypoxie-induzierten Genexpression für die Anpassung an mechanische Last

Pathologische mechanische Last kann eine Herzmuskelhypertrophie auslösen. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass bei der krankhaften Hypertrophie die Entwicklung des koronaren Gefäßsystems mit der Massenzunahme der Herzwand nicht Schritt hält, sodass die Blutversorgung der Herzmuskelzellen eingeschränkt sein kann. Hingegen scheint bei einer physiologischen Herzvergrößerung – z.B. infolge Ausdauertrainings – ein adäquates Gefäßwachstum in der Herzwand vorzuliegen. Die Signalwege, die für diese Unterschiede verantwortlich sind, sind noch weitgehend unerforscht, obwohl sie potenzielle Ansatzpunkte für eine Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz darstellen könnten. Zweck des Versuchsvorhabens ist zu klären, welche Rolle durch lokalen Sauerstoffmangel (Hypoxie) induzierte Signalwege bei der Gefäßneubildung in hypertrophierenden Herzen spielen. Speziell soll die Bedeutung der Prolyl-4-Hydroxylase Domäne (PHD) 2 und 3 in entsprechend gentechnisch veränderten Mausmodellen (Herz-spezifische PHD2, PHD3 bzw. PHD2/3 knock out Mäuse) nach erhöhter mechanischer Nachlast in dem Modell der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) untersucht werden.

Kardioprotektiver Schutz durch die zellulän Sauerstoffsensoren Prolyl-4-Hydroxylase Domäne (PHD) 2 und 3 bei Ischämie

Ziel dieses Versuchsvorhabens ist es zu überprüfen, ob die zellulären Sauerstoffsensoren PHD geeignete Zielmoleküle für den kardialen Schutz bei kardialer Ischämie darstellen. Der Herzinfarkt ist eine der Haupttodesursachen in den Industrienationen. Die Inzidenz beträgt in Deutschland etwa 300 Infarkte jährlich pro 100.000 Einwohner. Der akute Herzinfarkt liegt an zweiter Stelle der Todesursachen in Deutschland. Ein Gewebeschutz gegen die akut auftretende Ischämie könnte das akute Überleben bzw. das Langzeitüberleben der betroffenen Patienten deutlich verbessern. Dies wird durch Verwendung gentechnisch veränderter Mäuse (Herz-spezifische PHD knock out bzw. transgene Mäuse), die im Rahmen eines Myokardinfarktmodells genutzt werden sollen, überprüft und geklärt werden.