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Stammzell-Labor

Die Verfügbarkeit humaner pluripotenter Zellen eröffnet neue Strategien für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen. Humane embryonale Stammzellen sind pluripotent und können somit als erfolgsversprechende Quelle in Zelltransplantations-Strategien dienen. Jedoch ist die Verwendung humaner embryonaler Stammzellen hinsichtlich aktueller rechtlicher und ethischer Erwägungen sowie des Problems der Immunabstoßung nach einer Transplantation kritisch. Diese Bedenken könnten überwunden werden, indem pluripotente Stammzellen direkt aus somatischen Zellen der Patienten gewonnen werden. Die Forschungsziele unserer Arbeitsgruppe sind die Herstellung pluripotenter Stammzellen sowie Kardiomyozyten aus somatischen Zellen des Menschen zur Untersuchung der Herzentwicklung sowie der molekularen Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen, um letztendlich neue Medikamente zu entdecken und zell-basierte Therapien für die Herzregeneration zu entwickeln.

Forschungsschwerpunkte
Reprogrammierung humaner Fibroblasten, Haarkeratinozyten, mesenchymaler Stammzellen und Blutzellen in pluripotente Stammzellen
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) können aus somatischen Zellen von Maus und Mensch durch Überexpression der ‚Yamanaka‘-Faktoren (Oct4‚ Sox2, c-Myc und Klf4) oder eines weiteren Faktoren-Satzes (Oct4, Sox2, Nanog und Lin28) mittels eines Lentivirussystems generiert werden. In unserem Labor wurden iPS-Zellen aus unterschiedlichen somatischen Zellen (Hautfibroblasten, Haarkeratinozyten sowie Blutzellen) hergestellt und in Hinblick auf die Reprogrammierungseffizienz sowie das Differenzierungspotential verglichen. Obwohl die Reprogrammierungseffizienz mittels des Lentivirussystems sehr hoch ist, ist deren Anwendung in zell-basierten Therapieansätzen aufgrund des potentiellen Risikos der Aktivierung von Proto-Onkogenen problematisch. Derzeitig arbeiten wir an der Herstellung transgen-freier iPS-Zellen.

Induktion der Pluripotenz in spermatogonialen Stammzellen
2006 zeigten wir, dass unipotente männliche Keimbahnstammzellen aus adulten Hoden der Maus, sogenannte spermatogoniale Stammzellen (SSCs), unter in vitro-Kulturkonditionen in pluripotente Stammzellen induziert werden konnten. Wir verwenden das SSC-System in der Maus, um ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Induktion von unipotenten Keimbahnstammzellen in pluripotente Stammzellen kontrollieren, zu erhalten. Neue Erkenntnisse helfen uns dabei humane SSCs in pluripotente Stammzellen umzuwandeln.

Differenzierung pluripotenter Stammzellen in funktionelle Kardiomyozyten
Die Generierung einer großen Anzahl an funktionellen Kardiomyozyten wäre eine entscheidende Voraussetzung für die zell-basierte Herzregenerationstherapie, z.B. nach Myokardinfarkt. Kürzlich wurden verschiedene Protokolle über die Differenzierung von humanen iPS-Zellen in funktionelle Kardiomyozyten publiziert. Jedoch sind viele hiervon spezifisch für bestimmte Zelllinien. Zurzeit arbeiten wir an der Etablierung optimierter Protokolle für die Generierung einer großen Anzahl an Kardiomyozyten von patienten-spezifischen iPS-Zellen. Ein Fokus unserer Forschung ist die Entwicklung von Strategien, die in die Selektion und Aufreinigung der Kardiomyozyten involviert sind. Zudem arbeiten wir an der Induktion der Reifung von Kardiomyozyten in vitro.

Modellierung kardiovaskulärer Erkrankungen mittels iPS-Zellen
Genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass die kardiovaskuläre Erkrankungen durch monogene Defekte in Genen, die für Zytoskelett-, Kontraktil-, Kernmembran-, Calcium-regulierende und Ionenkanal-Proteine kodieren, verursacht werden können. In den vergangenen Jahren wurden eine Reihe unterschiedlicher Tiermodelle zur Untersuchung von Herz- und Gefäßkrankheiten etabliert, die Aufschlüsse über unser Verständnis der Entstehung, Entwicklung und dem Fortschreiten der Erkrankungen hervorgebracht haben. Allerdings können Tiermodelle allein, aufgrund genetischer und physiologischer Unterschiede, oft nicht ausreichend die menschlichen Erkrankungen darstellen. Die humane iPS-Zell-Technologie ermöglicht es uns, Krankheiten in der Kulturschale zu modellieren. Dies beruht auf der einzigartigen Fähigkeit dieser Zellen, sich, ähnlich wie humane embryonale Stammzellen, kontinuierlich selbst zu erneuern und sich in alle Zelltypen des menschlichen Körpers zu differenzieren. Die Generierung patienten-spezifischer Kardiomyozyten aus iPS-Zellen erlaubt es uns einen vertieften Einblick in genetische und Signalweg-Mechanismen, die in der Entwicklung des Herzens, bei Herzinsuffizienz und bei Arrhythmien beteiligt sind, zu gewinnen. Mittels der Etablierung einer Plattform basierend auf patienten-spezifischer Kardiomyozyten unterstützen wir des Weiteren die Identifizierung therapeutischer Targets sowie präklinische Medikamententests zur individualisierten Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Direkte Reprogrammierung somatischer Zellen in Herzmuskelzellen
Die oben erwähnten Studien über die Herstellung von iPS-Zellen zeigen die Möglichkeit der Gewebe-Regeneration auf, indem zunächst adulte somatische Zellen in iPS-Zellen reprogrammiert und diese anschließend in unterschiedliche Zelltypen differenziert werden. Alternativ ergibt sich die Möglichkeit, einen Zelltyp direkt in einen anderen umzuwandeln, ohne die Notwendigkeit die Zellen zunächst in einen pluripotenten Status umzukehren. Frühere Studien konnten zeigen, dass primäre Hautfibroblasten durch die erzwungene Expression von MyoD, einem Schlüssel-Regulationsfaktor der Myogenese, in skelettmuskel-ähnliche Zellen konvertiert werden können. Jüngste Studien zeigten, dass eine spezifische Kombination aus drei Transkriptionsfaktoren (Ngn3, Pdx1 und MafA) differenzierte exokrine Zellen der Bauchspeicheldrüse in adulten Mäusen in Zellen mit Eigenschaften von Beta-Zellen reprogrammieren kann. Diese Daten weisen darauf hin, dass es ein generelles Paradigma der direkten Zell-Reprogrammierung ohne Reprogrammierung in einen pluripotenten Status gibt. Unsere Arbeitsgruppe ist an der direkten Reprogrammierung humaner somatischer Zellen in Herzmuskelzellen mittels der Kombination mehrerer kardio-spezifischer Faktoren interessiert, wodurch zum Beispiel neue Erkenntnisse in Hinblick auf die zell-basierte Herzregeneration-Therapie erlangt werden können.