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Vorhofflimmern und CaMKII

Der Forschungsschwerpunkt ist das Remodelling des zellulären Ionenhandlings (insbesondere der Calciums) bzw. der elektromechanischen Kopplung unter pathopyhsiologischen Bedingungen. Bei Herzinsuffizienz ist dieses gestört, wie auch in Modellen adaptiver (Training/Schwimmen) und maladpativer (Drucküberlastung durch transversales Aortenbanding und Myokardinfarkt) Hypertrophie untersucht werden konnte. Diese Prozesse tragen wesentlich zur verminderten Kontraktilität und erhöhten Arrhythmieneigung bei Herzinsuffizienz bei. Das besondere Interesse gilt dabei der Rolle der CaMKII („Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II“), einem kritischen Regulator des kardiomyozytären Ca²⁺-Handlings, dessen maladaptive Überaktivierung zentral für o.g. Kontraktilitätsverlust und Arrhythmieentstehung (insbesondere auch durch diastolisches SR-Ca²⁺-Leck) zu sein scheint. Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass die dominierende kardiale Isoform dieser für pathologisches Remodelling so wichtigen Kinase (die CaMKII) dabei für die normale physiologische Funktion der Kardiomyozyten verzichtbar scheint, der Verlust dieser Kinase bei Nachlasterhöhung jedoch protektive Effekte zeitigen kann. Somit könnte ihre Inhibition neuartige, gezieltere Therapieoptionen ermöglichen. Interessant könnte auch die γ-Isoform der CaMKII sein, welche bislang wenig erforscht ist und im Myokard erst unter pathophysiologischen Bedingungen eine relevante Expression zu erfahren scheint.

In einem weiteren Projekt demonstrieren die Forscher derzeit in humanem Vorhofmyokard aus Patientenproben ein erhöhtes diastolisches SR-Ca²⁺-Leck bei Vorhofflimmern (VHF), zeigen die Rolle der CaMKII hierfür und untersuchen, wie weit eine Inhibition der CaMKII Arrhythmieentstehung bei VHF verhindern kann. Weitere Untersuchungen CaMKII-abhängiger Mechanismen bei VHF werden zum genaueren Verständnis dieser Effekte beitragen. Ein weiteres spannendes Feld sind lokale subzelluläre Regulatoren der Phosphataseaktivität (und dadurch des Phosphorylierungsstatus und der Aktivität der Ca²⁺-Handling Proteine). Eine besondere Bedeutung für die Regulation der SR-Ca²⁺-Freisetzung und -Rückaufnahme scheint I-1 („Inhibitor 1“) zu spielen, wie in einer aktuellen Kooperation mit einer auswärtigen Arbeitsgruppe gezeigt werden konnte. Eine übermäßige Aktivierung von I-1 (welche bereits als mögliches Therapieprinzip im Menschen im Gespräch ist) führt dabei in dem von uns untersuchten Mausmodell zu Arrhythmieneigung und systolischer Dysfunktion, wiederum vergesellschaftet mit einem erhöhten SR-Ca²⁺-Leck.